Bellicum成功开发组成型MyD88和CD40共刺激分子   发布时间:2021-03-15 15:47:34

Bellicum成功开发组成型MyD88和CD40共刺激分子

在之前的文章中,小编分享了Bellicum Pharmaceuticals的研究团队发表的一篇研究性论文。在研究中,他们开发了基于rimiducid的诱导型MyD88和CD40(iMC)信号元件,以及雷帕霉素诱导的基于caspase-9的安全开关(iRC9),兼备以药物依赖性方式促进CAR-T细胞扩增并且延长持久性,以及提供安全开关以减轻毒性。

还有研究表明,iMC型Her2特异性CAR-T细胞优于CD28型Her2特异性CAR-T细胞,目前正在进行针对实体瘤的临床研究。

在Bellicum以上的研究中,iMC表现为促进CAR-T细胞增殖的有效共刺激分子,但是依赖于高亲和力的FKBP12v36结合域通过rimiducid的二聚化激活,这一过程限制了该配体在其可诱导的iC9促凋亡安全开关中的使用。

于是,团队的思路是开发组成型活性MC。

最开始,他们采用了顺式表达的方式(iC9-CD19.MC.ζ),结果显示虽然提供了共刺激作用,但是CAR活性低。

为了确定MC是否可以以组成型共刺激分子使用,研究团队又采用了在CAR分子外表达MC的形式(iC9-CD19.ζ-MC),即MC通过2A连接子系统组成型表达,赚钱

结果发现,在CAR分子外表达MC(iC9-CD19.ζ-MC),产生了有效的抗肿瘤活性。同时,也存在相关毒性。

而给予rimiducid通过iC9促凋亡安全开关实现了对毒性的控制。并且iC9-CD123.ζ-MC-T细胞在CD123+白血病小鼠模型中显示出有效的杀伤。

简而言之,他们的研究证明了,非常规共刺激分子MyD88和CD40(MC)的组成型活性信号传导可以增强CAR-T细胞的存活和增殖能力以及抗肿瘤活性。并且,可以使用诱导型Caspase-9(iC9)来控制来自于高活性CAR-T细胞的细胞因子相关毒性的发生,以安全地实现最大化地肿瘤杀伤。

Caspase-9

细胞凋亡信号通路的启动酶,激活后会产生信号级联反应,包括最终导致细胞凋亡的Caspase-3的活化。

MyD88/CD40(MC)

激活和增殖的信号分子。MyD88蛋白在细胞受到压力、生长因子、细菌或病毒刺激后发挥作用,CD40是在抗原呈递细胞中发现的一种共刺激蛋白,先前,MyD88和CD40的作用在树突状细胞治疗中已有研究,Bellicum的新技术把它们应用到了以T细胞免疫疗法中。

CID技术平台

Bellicum的核心技术就是CID技术平台(化学诱导的二聚体化技术),在该平台的基础上,Bellicum 开发了一系列显著降低细胞因子风暴副作用的免疫疗法。

通过给信号域引入并结合特殊设计的CID,给CAR-T疗法添加一个分子开关rimiducid来控制信号通路的开闭,使得细胞疗法变得更可控,从而解决了个体差异大、剂量难以控制、易出现严重副作用等问题,对治疗效果进行质量调控。

CID技术平台(图片来源:Bellicum)

如上图所示,通过病毒载体,将特定DNA的分子导入靶细胞,使靶细胞表达CID蛋白。CID蛋白包括信号区域和结合区域,rimiducid分子没有和CID结合区域结合起来的时候,信号是关闭的。当与CID蛋白结合区域结合成二聚物后,二聚物会开启下游信号的级联反应。

而且,这个被信号蛋白修饰的小分子开关不是由自然的上游信号触发,而是通过导入rimiducid小分子到患者体内触发。

参考